Маркеры злоупотребления алкоголем - общие сведения

Маркеры злоупотребления алкоголем

Прямые маркеры

Лабораторные маркеры употребления алкоголя разделяют на группы прямых и непрямых биомаркеров. Биомаркеры отличаются механизмами их патологического повышения, которые во многом определяют их аналитическую специфичность; дозой алкоголя и продолжительностью его употребления, требующихся для повышения концентрации биомаркера; периодом полураспада (или периодом обмена) в организме человека, и этот показатель крайне важен при оценке диагностической значимости маркера в отношении дифференцировки хронического злоупотребления и возможности раннего выявления рецидива.

Прямые маркеры — этанол и его метаболиты

(этилглюкоронид, этилсульфат) в крови и других биологических жидкостях

Невозможно дифференцировать разовый прием алкоголя от систематического
Невозможно дифференцировать умеренное употребление от злоупотребления
Невозможно оценить является ли процесс злоупотребления хроническим
Невозможно контролировать ремиссию и рецидив (слишком короткое время присутствия маркера в организме)
Проблемы специфичности

Повышение концентрации прямых маркеров неразрывно связано с метаболизмом алкоголя в организме человека. Около 20% поступившего этанола всасывается в желудке, оставшиеся 80% абсорбируются кишечником. Лишь 5% этанола выводится в неизменном виде с мочой, потом и выдыхаемым воздухом, где он может быть детектирован в течение нескольких часов (менее 12) после употребления. 90-95% всосавшегося алкоголя окисляется в печени при помощи алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и микросомальных этанол-окисляющих ферментов с образованием ацетальдегида, который является ключевым фактором в развитии многих патологических состояний, ассоциированных с употреблением алкоголя. В ходе неокислительного катаболизма этанола образуются такие продукты распада, как этиловые эфиры жирных кислот (FAEE), фосфатидилэтанол (PEth), этилглюкоронид (EtG) и этилсульфат (EtS). Эти и другие промежуточные продукты распада этанола могут служить маркерами употребления. Период их детекции в различных биологических жидкостях может варьировать от 8-12 часов до 5-7 дней (рисунок 1).

В настоящее время прямые маркеры употребления алкоголя нашли практическое применение при проведении судебно-медицинской экспертизы и крайне редко используются в клинической практике. Недостаточная диагностическая ценность прямых маркеров связана с их коротким периодом детекции и/или невозможностью с их помощью провести дифференцировку разового приема алкоголя от хронического злоупотребления. Наиболее перспективным среди прямых маркеров является этилглюкоронид. Данный маркер определяется в моче через несколько часов после употребления алкоголя и может быть детектирован на протяжении 5-ти последующих дней. Тест на этилглюкоронид в исполнении жидкостной хроматографии с двойной масс-спектрометрией является очень чувствительным, однако в ряде случаев сверхчувствительность приводит к ложноположительным результатам. В частности, ложноположительный результат по данному маркеру может быть получен при использовании спиртосодержащих растворов для обработки кожных покровов и волос (дезинфектанты, косметические и лекарственные препараты на основе спирта); при употреблении ряда продуктов с низким содержанием алкоголя (уксус, безалкогольное пиво, соки, квашеная капуста, перезрелые овощи/фрукты); при приеме ряда лекарственных препаратов, в т.ч. сиропов от кашля. Уровень этилглюкоронида может быть неправильно оценен при употреблении наркотических веществ, в т.ч. марихуаны, наличии у пациента инфекций мочеполовой системы, заболеваний почек и генетических нарушениях обменных процессов (до 10% от всей популяции).

Оценка этилглюкоронида может быть рекомендована для установления факта употребления алкоголя в практике судебно-медицинской экспертизы, однако данный маркер неприменим для дифференцировки степени и длительности злоупотребления.

В целом прямые тесты определения содержания алкоголя и/или его метаболитов в крови, моче или выдыхаемом воздухе являются не более чем «одномоментным снимком», позволяющим зафиксировать прием алкоголя в данный конкретный короткий промежуток времени, что делает такую диагностику абсолютно неинформативной в отношении хронического злоупотребления алкоголем.

Непрямые маркеры

Группа непрямых маркеров включает широкий спектр показателей, аналитические характеристики и диагностическая значимость которых может варьировать в широких пределах.

1. Средний объем эритроцита (MCV)

Средний объем эритроцита (MCV) является индексом размера красных кровяных телец и рассчитывается как отношение гематокрита к количеству эритроцитов. Механизмом, посредством которого алкоголь вызывает повышение MCV, является прямой токсический эффект алкоголя на эритроциты. Дефицит фолиевой кислоты и витамина В12, являющийся вторичным следствием употребления алкоголя, а также повреждения печени могут также вызывать повышение MCV. Повышение MCV наблюдается при хроническом злоупотреблении и коррелирует как с количеством принятого, так и с частотой употребления. Однако изменение MCV в ответ на изменение уровня потребления алкоголя происходит очень медленно: повышение MCV может возникать только спустя 1 месяц употребления свыше 60 г алкоголя в день; для нормализации MCV может потребоваться несколько месяцев воздержания. MCV не является информативным маркером при мониторинге острого употребления алкоголя, рецидивов или запоев по причине медленного реагирования показателя на изменения количества поступающего в организм алкоголя, что обусловлено продолжительным периодом полураспада эритроцитов (жизненный цикл эритроцита составляет 100 -120 дней). MCV может неспецифически повышаться у лиц с гипотиреозом, ретикулоцитозом, а также у курильщиков. Низкая специфичность маркера наблюдается при тестировании пожилых пациентов. MCV может быть понижен у лиц с дефицитом железа (алиментарная анемия, кровотечения различного генеза), при талассемиях и ряде хронических заболеваний (например, при хронических заболеваниях ЖКТ). Таким образом, основным недостатком маркера MCV является его низкая чувствительность (40-50%) и недостаточная специфичность как у стационарных, так и у амбулаторных больных.

2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы зачастую является первым выявляемым показателем ответной реакции гепатоцитов на воздействие лекарственных препаратов и токсических агентов. Уровень АСТ и АЛТ отражает генерализованное повреждение клеток печени или повышение проницаемости клеточных мембран как алкогольного так и неалкогольного генеза. Оба фермента поступают в кровь при повреждении клеточных мембран и присутствуют во многих тканях, при этом в большинстве тканей АСТ содержится в меньшем количестве, по сравнению с АЛТ; исключение составляет только ткань печени, где оба фермента представлены примерно в равных концентрациях. Уровень АСТ и АЛТ (период полураспада составляет 17 и 47 часов, соответственно) повышается в случае злоупотребления алкоголем, но из-за крайне низкой чувствительности и специфичности эти маркеры не могут рассматриваться в качестве самостоятельных индикаторов хронического злоупотребления.

3. Гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ)

Гаммаглутамилтрансферраза (ГГТ) – мембранный гликопротеин (фермент), катализирующий перенос гаммаглутамилового остатка глутатиона к различным белковым акцепторам. Уровень повышения ГГТ сыворотки в ответ на употребление различных количеств алкоголя и при различной продолжительности злоупотребления может значительно варьировать от пациента к пациенту. Прежде всего, ГГТ является индикатором хронического употребления высоких доз алкоголя, но остается в пределах нормальных значений у запойных алкоголиков и у пьющих, но не злоупотребляющих лиц, в случае отсутствия у них сопутствующих заболеваний печени. Период полураспада ГГТ (время, за которое активность фермента снижается в 2 раза от первоначальной) составляет от 14 до 26 дней, и концентрация фермента в сыворотке, как правило, возвращается к норме спустя 4-5 недель после прекращения употребления алкоголя.

Чувствительность ГГТ у лиц с высокой алкогольной нагрузкой (от 40 до 540 г алкоголя в день) согласно данным ряда исследований, проведенных в Финляндии, составляет 58%. У лиц, потребляющих критически высокие количества этанола, но не классифицирующиеся как лица с зависимостью, чувствительность ГГТ значительно ниже (20-50%), особенно при проведении диагностики в учреждениях первичной медицинской помощи. Физиологическое повышение уровня ГГТ наблюдается у лиц старше 65 лет независимо от количества употребляемого ими алкоголя, и, напротив, у лиц моложе 30 лет физиологический уровень ГГТ может быть понижен.

В широкомасштабном исследовании популяции Финляндии (3974 мужчины и 2988 женщин) было показано, что ГГТ обладает низкой чувствительностью и низкой диагностической значимостью в отношении дифференцировки лиц с высокой алкогольной нагрузкой (свыше 280 г в неделю) от лиц со средней (105-280 г в неделю) и низкой (105 г в неделю) нагрузкой.

ГГТ может неспецифически повышаться при заболеваниях поджелудочной железы, диабете II типа, ожирении, гипертонии, инфаркте миокарда, хронических обструктивных заболеваниях легких и почечной недостаточности. Более выраженная ответная реакция ГГТ наблюдается у хронически злоупотребляющих мужчин, являющихся выходцами из Южной Азии, Бразилии, Мексики и Африки.

Таким образом, основным недостатком данного биомаркера является его низкая специфичность. Целый ряд лекарственных препаратов и патологических состояний могут способствовать повышению ГГТ, приводя к ложноположительным результатам диагностики. Несмотря на недостатки, измерение уровня ГГТ при сочетанном использовании с другими, более специфичными маркерами, такими, например, как углевод-дефицитный трансферрин, может дать неплохие, диагностически значимые результаты.

В целом описанные выше традиционные непрямые маркеры употребления алкоголя можно охарактеризовать как недорогие, простые в исполнении, но недостаточно надежные показатели, обладающие рядом существенных ограничений:

а) данные показатели отражают не собственно злоупотребление алкоголем, а нарушения функции печени, связанные со злоупотреблением. Таким образом, данные тесты имеют достаточно низкую диагностическую специфичность, поскольку дают ложноположительные результаты при ряде заболеваний печени, не связанных с алкоголизмом, а также при приеме некоторых лекарств;

б) кроме того, часть этих тестов недостаточно чувствительна, чтобы обнаружить факт злоупотребления алкоголем до начала органического поражения печени;

в) специфичность и чувствительность указанных маркеров варьируют в широких пределах в зависимости от пола, возраста, сопутствующей патологии, не отвечая критериям «идеального маркера».

4. Карбогидрат-дефицитный трансферрин (CDT)

В последние годы в мировой практике все шире применяется новый маркер — карбогидрат-дефицитный трансферрин (CDT). Согласно данным литературных источников, включающих опубликованные результаты крупных мультицентровых, клинических и валидационных испытаний, CDT обладает наилучшими аналитическими показателями среди существующих маркеров лабораторной оценки хронического злоупотребления. Специфичное повышение CDT наблюдается у лиц, потребляющих не менее 50-80 г алкоголя в течение не менее 7-10 дней, что позволяет устанавливать факт хронического злоупотребления лабораторным путем.

При этом у большинства пациентов, страдающих заболеваниями печени, уровень CDT остается в пределах нормы, что выгодно отличает его от показателей ГГТ, АЛТ и АСТ. Некоторые хронические заболевания печени (первичный билиарный цирроз, хронический гепатит с высокой активностью, тяжелый декомпенсированный цирроз) могут вызывать ложноположительные результаты. Тем не менее, согласно данным различных исследований данный маркер демонстрирует наиболее высокие показатели специфичности и чувствительности (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительные характеристики маркера CDT*

Характеристики показателя	CDT	ГГТ	MCV
Специфичность	82-98 %	Около 70%	30-70%
Чувствительность	60-94%	50-75%	15-69%
Период полураспада	14-17 дней	2-3 недели	3 месяца
Время, необходимое для нормализации показателя после прекращения употребления	4 недели	2 месяца	3-4 месяца
Пороговое значение потребления алкоголя, вызывающее положительный результат	50-80 г в день	80-200 г в день	< 80 г/день
Период регулярного потребления алкоголя, вызывающий положительный результат	1 неделя	несколько недель	несколько месяцев

* Вариабельность показателей объясняется разницей аналитических характеристик методов оценки маркеров, особенностями и размером выборки участников исследований и пр.

Всемирная Организация Здравоохранения в исследовании “Comparative Quantification of Health Risks” (“Сравнительное исследование факторов риска”) от 2004 года выделяет 4 категории людей, в зависимости от количества употребляемого алкоголя.

Категория	Ежедневное употребление абсолютного алкоголя, г		Уровень риска
Категория	Мужчины	Женщины	Уровень риска
Не употребляющие	0 в течение последнего года		Отсутствует
Среднее употребление алкоголя, категория I	0-39,99	0-19,99	Низкий
Среднее употребление алкоголя, категория II	40-59,99	20-39,99	Средний
Среднее употребление алкоголя, категория III	свыше 60	свыше 40	Высокий

Употребление алкоголя мужчинами и женщинами ежедневно в количестве свыше 100 г и 60 г соответственно является очень высоким риском развития алкоголь-ассоциированных заболеваний.
Маркер CDT позволяет выявлять лиц со средним (и выше) риском возникновения подобных заболеваний.

В 2005 году маркер CDT был одобрен Федеральным агентством по контролю за продуктами питания и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве показателя хронического злоупотребления, и в настоящий момент нашел широкое практическое применение в странах Западной Европы и США.

Маркеры злоупотребления алкоголем - общие сведения

Каталог